Apoptosis

La palabra "apoptosis" es un neologismo tomado del griego clásico y se refiere a la caída de los pétalos de una flor o de las hojas secas en otoño.
La apoptosis es un tipo de muerte celular el cual se distingue de la necrosis en que la célula afectada no se inflama como en la necrosis, dicha inflamación lleva a la rotura de su membrana, sino que una célula en apoptosis pasa por un proceso de condensación y posteriormente se fragmenta. Otro tipo de muerte celular es la autofagia, aunque ésta no necesariamente conduce a la muerte.

La apoptosis es fundamental en el desarrollo de órganos y sistemas, en el mantenimiento de la homeostasis del número de células y en la defensa frente a patógenos. Es un proceso finamente regulado que cuando se altera produce graves patologías como malformaciones, defectos en el desarrollo, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas o aparición de tumores.

La apoptosis es fundamental en los siguientes procesos:

• Remodelado durante el desarrollo embrionario. Un ejemplo puede ser la eliminación de las zonas interdigitales
• Desarrollo de órganos y sistemas. El establecimiento del correcto circuito de conexiones neuronales durante el desarrollo necesita que las neuronas que no establezcan contactos sinápticos mueran por apoptosis. También en el establecimiento de un repertorio inmune adecuado es necesario que los linfocitos T que reconocen antígenos propios mueran en el proceso de selección negativa. 
• Mantenimiento de la homeostasis celular. Es crucial el manteniendo de un número determinado de células estableciendo un equilibrio entre división y muerte celular. En sistemas como la médula ósea o el aparato digestivo es especialmente importante que los procesos de apoptosis funcionen adecuadamente
• Defensa frente a patógenos. Células infectadas por virus o bacterias disparan procesos de apoptosis como defensa.
• Defensa frente al desarrollo de tumores. Procesos de apoptosis también protegen frente al desarrollo de algunos tipos de tumores. 

Los estímulos que inducen apoptosis pueden ser extra o intracelulares. Citoquinas como el TNF, radiaciones, falta de señales hormonales o de factores tróficos son algunos ejemplos de estímulos extracelulares que inducen apoptosis. Mitosis incompleta, aumento de las especies reactivas de oxígeno, aumento del calcio citoplasmático o daños irreparables del ADN mediados por la molécula p53 son ejemplos de estímulos intracelulares que disparan procesos de apoptosis.

La apoptosis comienza con la activación de unas proteínas llamadas caspasas que producen una cascada proteolítica que culmina con la hidrolisis de proteínas estructurales y enzimas reparadoras de ADN y con la activación de enzimas hidrolíticas como las endonucleasas. Los estímulos extracelulares activan la captasa mientras que loss intracelulares activan proteínas pro-apoptóticas e inhiben proteínas anti-aopotóticasde la familia Bcl-2. En respuesta a estímulos intracelulares o como vía alternativa promovida por la caspasa 8 se forma el apoptosoma. La mitocondria está involucrada en la apoptosis inducida por daño o stress. En un primer momento se libera citocromo c al citoplasma y se une a la proteína Apaf-1 que activa a la caspasa 9.

La apoptosis es un proceso ordenado, con una serie de fases: disminución del volumen celular y pérdida de las características de adhesión, degradación de proteínas y fragmentación del ADN, condensación cromatínica, aparición de burbujas en superficie, fragmentación del núcleo, formación de los cuerpos apoptóticos (rodeados de membrana) y fagocitosis de estos cuerpos apoptóticos por macrófagos. En ningún caso se vierte el contenido celular al exterior. 

Entre las patologías causadas por la desregulación de la apoptosis son: 

• Por inhibición: cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones virales.
• Por aumento: SIDA, enfermedades degenerativas, pancreatitis, etc.

Durante los procesos de muerte celular se distinguen tres fases: activación, decisión y ejecución.

Fase de activación

Los procesos apoptóticos pueden ser activados bien por una inducción negativa (como la pérdida de una actividad supresora, la falta de factores de crecimiento o la disminución de los contactos con las células que la rodean) o por una inducción positiva como es el resultado de la unión de un ligando a un receptor o la recepción de señales conflictivas. Por otro lado, los mamíferos presentan mecanismos que permiten al organismo dirigir a células individuales a la autodestrucción, apoptosis «instructiva», especialmente importante en el sistema inmunológico.

Fase de decisión

Una vez que la célula recibe una señal de muerte, debe decidir si debe sobrevivir o desencadenar los procesos de muerte. En esta fase de decisión se ha situado a la mitocondria como organelo fundamental. Uno de los acontecimientos principales que tienen lugar en la mitocondria es la alteración de la permeabilidad de sus membranas debido a la formación de un complejo multiproteico (poro de permeabilidad transitoriamitocondrial) que conduce a la liberación del contenido intramitocondrial como el citocromo C, el factor inductor de apoptosis y miembros de la familia de caspasas.

Otros episodios son alteraciones en la cadena transportadora de electrones, pérdida del potencial electroquímico de membrana y cambios del ciclo metabólico de óxido/reducción.

Fase de ejecución

Una vez que la célula ha tomado la decisión de morir, en su interior se produce una serie de procesos bioquímicos que conducen a la degradación de proteínas y de la cromatina.

La proteólisis, a diferencia de la mayoría de las modificaciones postranslacionales, es irreversible y quizás por ello es altamente específica. Regula fenómenos biológicos críticos en los que se ve involucrado un grupo reducido de sustrato. La mayoría de las proteasas son sintetizadas como precursores de muy baja actividad catalítica que son activados por procesamiento proteolítico mediado por la unión a un cofactor o por la retirada de un inhibidor. Entre las proteasas implicadas en los procesos de muerte celular se encuentran las caspasas, las calpaínas, la granzima B y el complejo multiproteico denominado proteosoma.

Las caspasas son una familia de cisteína-proteasas que han sido reconocidas como los homólogos en mamíferos del producto del gen proapoptótico ced-3 del nematodo C. elegans. Éstas se engloban en tresgrupos: caspasas implicadas en la producción de citocinas (caspasas1, 4, 5 y 13), caspasas de señalización o de activación de otras caspasas (caspasas 2, 8, 9 y 10) y caspasas efectoras de muerte o ejecutoras (caspasas3, 6 y 7) las cuales hidrolizan sustratos selectivos.

La activación de las caspasas puede tener lugar en respuesta a estímulos tanto extracelulares como intracelulares. Éstas hidrolizan secuencias específicas de tetrapéptidos que contienen un residuo aspartato. Entre sus sustratos se encuentran: elementos del citoesqueleto (actina, fodrina, proteína Tau y catenina), enzimas encargadas de reparar (PARP) o degradar (ADNasa) el ADN celular, factores de transcripción (retinoblastoma, HDM2), proteínas reguladoras (proteína cinasa C, fosfatasas 2A,cinasas de adhesión focal), así como miembros de la familia del oncogén Bcl-2 (Bid).

Las calpaínas son cisteína proteasas que requieren Ca2+ para su traslocación hasta la membrana citoplasmática, rápida autólisis y activación.

Entre sus sustratos se encuentran también factores de transcripción, oncogenes, proteínas de membrana y del citoesqueleto. Éstas están sobreactivadas durante procesos excitotóxicos e isquémicos y en patologías como la enfermedad de Alzheimer.